O experienţă de viaţă deosebit de diversă – a încercat tot felul de meserii de la căutător de aur până la reporter de ziar – s-a reflectat în fondul dramatic din care au izvorât operele lui O’Neill. În peregrinările care l-au dus în multe părţi ale lumii, o atracţie constantă a constituit-o marea şi viaţa chinuită a oamenilor ei.

Între anii 1912 – 1913, O’Neill a fost spitalizat într-un sanatoriu de tuberculoşi, unde a făcut ample lecturi din literatura dramatică, cu deosebire din Ibsen şi Strindberg. Momentul acesta a fost decisiv pentru orientarea sa ulterioară. În 1914 s-a înscris la cursurile de dramă ale profesorului George Pierce Baker de la Harvard, predate în cadrul aşa-numitului “47 Workshop”. După un an le-a părăsit pentru a se asocia trupei de artişti amatori “Provincetown Players”. Această trupă îi va juca prima piesă într-un act Bound East for Cardiff (Îmbarcat pentru Cardiff), şi apoi mutându-şi sediul la New York, în Greenwich Village, va prezenta în continuare noile piese într-un act ale tânărului dramaturg.

O’Neill câştigă atenţia criticii şi a publicului abia în 1920 cu piesa Dincolo de orizont, care a marcat începutul unei noi ere în teatrul american contemporan şi pentru care primeşte premiul Pulitzer. Prima sa operă majoră a fost Împăratul Jones care s-a jucat pe Broadway în 1920. Cele mai cunoscute piese ale sale sunt Anna Christie (premiul Pulitzer, 1922), Patima de sub ulmi, Straniul interludiu, (premiul Pulitzer, 1928), Din jale se întrupează Electra şi singura sa comedie bine-cunoscută O, sălbăticie!.

În 1936, Eugene O’Neill primeşte Premiul Nobel pentru Literatură.