În 1618 Descartes se înrolează într-una din armatele “la modă” de pe atunci, cea a prinţului de Orania, fără vreun imbold deosebit pentru viaţa militară. Încartiruit în Olanda, la Breda, Descartes se va întâlni pe 10 noiembrie 1618 cu un om care-i va marca destinul: Isaac Beeckman, matematician şi fizician care-i stimulează lui Descartes gustul invenţiei şiinţifice. Tot în 1618, Descartes scrie un mic tratat de muzică (Compendium Musicae), dedicat lui Beeckman, şi se ocupă intens de matematică.

În aprilie 1619 pleacă din Olanda spre Danemarca şi Germania. Asistă la încoronarea (28 iulie) împăratului Ferdinand al II-lea, la Frankfurt. Petrece iarna la Neuburg, pe Dunăre, angajat în armata catolică a ducelui de Bavaria în decursul “războiului de 30 de ani” (1618-1648). În noaptea de 10-11 noiembrie are un faimos «vis» ce îi relevă “fundamentele unei ştiinţe admirabile”, ideile directoare ale metodei sale de mai târziu.

Între 1621 şi 1622 –sejur în Franţa la La Haye. Îşi vinde averea, pentru a-şi asigura liniştea şi “independenţa materială”. Între 1623-1625 scurt sejur la Paris. Călătoreşte în Elveţia, Tirol şi Italia. În 1628 compune, în latină Regulile pentru îndrumarea minţii, lucrare neterminată şi rămasă inedită până în 1701.

În toamna lui 1628 se stabileşte în Olanda, unde rămâne 20 de ani. Sunt anii în care publică cele mai importante opere ale sale: Discursul, Meditaţiile, Principiile, Pasiunile. În noiembrie 1633 află de condamnarea lui Galilei şi renunţă la publicarea tratatului său “Lumea”, care se sprijinea pe sistemul copernican. În 1635 se naşte fiica sa, Francine, concepută cu o servitoare. În iunie 1637 apare la Leyda, fără semnatură, Le Discours de la méthode, în franceză, urmat de eseurile Dioptrica, Meteorii şi Geometria. Urmează reacţii vii la aceste tratate, mai ales din partea lui Roberval şi Fermat, la care se adaugă tatăl lui Pascal. Tot în această perioadă se va declanşa şi conflictul dintre Descartes şi Fermat.

În 1640, în septembrie moare fiica sa Francine iar în octombrie moare tatăl său. Descartes e foarte afectat. În 1641 publică, la Paris, în latină, Meditationes metaphysicae, (Meditaţii metafizice), opera sa capitală; traducerea franceză apare în 1647, la Paris, revăzută de Descartes însuşi. Descartes trimite tratatul, înainte de publicare, prin intermeiul lui Mersenne, unor intelectuali de seamă (printre care Pierre Gassendi şi Thomas Hobbes) şi unor iezuiţi (printre care tânărul teolog Antoine Arnauld) pentru ca aceştia să-şi exprime obiecţiile la poziţiile sale metafizice. Aşa iau naştere ‘Obiecţiile şi răspunsurile’, care vor fi publicate odată cu tratatul şi fac corp comun cu acesta, având un important rol explicativ. Între 1642-1644 are loc prima confruntare majoră a cartezianismului cu filosofia vremii printr-o îndelungată polemică la Universitatea din Utrecht, cu Voetius, profesor de teologie şi rector al universităţii, care îl acuză pe Descartes de calomnie şi de ateism. Polemica a dus la condamnarea “filosofiei noi” în Olanda şi a continuat la Leiden până după moartea lui Descartes, implicând tot mai multe personaje.

În 1644 Principia philosophiae (Principiile filosofiei), scrise cu intenţia de a înlocui manualele aristotelice, contribuie la sporirea renumelui lui Descartes şi la diseminarea filosofiei carteziene. Între 1645-1646, la solicitarea prinţesei palatine Elisabeta de Boemia, scrie Les Passions de l’âme (Pasiunile sufletului), publicată abia în 1649. Descartes întreţine o semnificativă corespondenţă cu prinţesa Elisabeta de Boemia. Descartes acceptă în 1649 invitaţia din partea reginei Cristina a Suediei pentru a se deplasa în îndepărtatul şi frigurosul ţinut nordic. Se stinge din viaţă pe 11 februarie 1650 în urma pneumoniei contractate în timpul deplasărilor de la reşedinţa sa la palatul regal pentru a preda filosofia, la orele cinci ale dimineţii – singurul moment al zilei în care regina considera că avea “mintea limpede”. Rămăşiţele pământeşti sunt transportate, în 1667, în Franţa la Saint-Etienne-du-Mont. Abia în 1792 au fost transferate la Jardin Elysee. Cartezianismul rămâne unul din curentele de gândire dominante pe toată cea de-a doua jumătate a secolului al XVII-lea, fiind continuat, pe plan metafizic, de Spinoza şi Leibniz.